América de Cali ha tenido un recorrido irregular en la Copa Sudamericana. Desde su primera aparición en 2002, el equipo ha enfrentado diversos obstáculos para avanzar en este torneo continental. En ese debut, Atlético Nacional lo eliminó en la primera ronda con un global de 3-1.
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Su mejor campaña llegó en 2008. En aquella edición, superó a UA Maracaibo y a su rival de patio, el Deportivo Cali. Sin embargo, el sueño terminó en octavos de final frente a Botafogo. Los brasileños remontaron la serie tras perder en la ida 1-0 y ganaron 3-1 en la vuelta.
En 2018, Defensa y Justicia lo dejó fuera también en primera fase. A pesar de un triunfo 1-0 en la ida, los argentinos ganaron 3-0 en la vuelta. En 2021, el ‘escarlata’ llegó a octavos tras ser eliminado de la Libertadores, pero Athletico Paranaense lo sacó de competencia.
Los fracasos continuaron en 2022 frente a Independiente Medellín y en 2024 contra Alianza FC. En 2025, la historia cambió.
El equipo ya eliminó a Junior y actualmente disputa la fase de grupos. Con un pasado lleno de altibajos, América busca en esta edición su revancha internacional.
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